Klimatické poměry Českého středohoří jsou i přes jeho menší rozlohu mimořádně pestré a zahrnuje teplé, mírně teplé i chladné klimatické oblasti. Na celém území Středohoří se projevuje určitá klimatická mozaika, která je dána zejména vysokou členitostí terénu, tedy převýšením, svažitostí a orientací vůči světovým stranám. Zajímavostí jsou i četné mikroklimatické fenomény, jako jsou výdechy teplého vzduchu z rozsedlin na straně jedné a výdechy studeného vzduchu z podmrzajících sutí na straně druhé. Tato mozaikovitost je zřetelná zvláště v Milešovském středohoří, klima Verneřického středohoří je jednotnější, ale i zde jsou patrné značné rozdíly především v jižní části.
Klimatické poměry na jihozápadě a severovýchodě oblasti jsou značně rozdílné. Jihozápad je díky srážkovému stínu Krušných hor výrazně suchý a teplý. Tato oblast patří mezi nejsušší v České republice. Severovýchod je vlhčí a chladnější.
Nejvyšší vrcholy Českého středohoří se vyznačují velkým počtem větrných dní. Vrchol Milešovky má mimořádnou větrnost z hlediska celého území republiky.
